药物新靶点发现与机制研究Discovery of New Drug targets and mechanism research
技术平台
在小分子药物开发过程中，药物与靶点蛋白之间的结合方式对于理解药物作用机制以及指导后续结构优化具有至关重要的作用。结构生物学技术，如X-ray、cryo-EM和NMR等，已成为确定药物结合模型的关键工具。特别是高分辨率的药物-蛋白共晶结构，为药物结构优化提供了极大的帮助。
然而，蛋白质结构解析，尤其是针对如GPCR、离子通道等膜蛋白靶点，一直是生命科学研究中的一项艰巨挑战。这一过程涉及蛋白质的表达纯化、药物与蛋白结晶条件的筛选、晶体数据采集和解析等多个步骤，不仅耗时，而且成本高昂。
在细胞水平，直接研究药物与靶点蛋白质的作用方式，有助于避免蛋白质在纯化过程中结构的变化以及人工筛选缓冲体系和高浓度药物-蛋白条件可能带来的假阳性结果。科络思生物致力于提供一站式服务，运用先进技术，解决从细胞中确定小分子药物与靶点蛋白相互作用的难题，为客户的药物研发工作提供强大的技术支持。
平台特点
案例展示
项目简介：候选药物分子B的靶点为多重穿膜蛋白，具有多个药物结合口袋，多次尝试X-ray和 cryo-EM等结构生物学方法，但无法获得药物分子与靶点蛋白质的结合模型。
我司根据候选药物分子B结构和活性，设计并合成了光亲和探针Probe B，包括光交联基团和生物正交基团。利用上述的化学蛋白质靶点发现平台，在候选药物分子B活性相关的细胞系中，首先对靶点蛋白质进行了验证，之后借助基于质谱的非共价药物结合口袋鉴定技术，确定了药物结合口袋空间邻近肽段，并给出了药物-蛋白结合模型。
数据展示：免疫印迹显示，在细胞中，候选药物分子B能有效竞争探针标记信号，表明候选药物分子与靶点蛋白质直接结合。
由于化学探针仅能与空间临近的肽段，即结合口袋附近的肽段发生原位交联，借助于串联高分辨质谱对探针交联肽段进行序列鉴定，确定了序列为CLPFIIGCNPTILHVHELYIR.
